模拟香烟烟雾影响的药物会降低 SARS-CoV-2 进入细胞的能力

2021-09-10 17:24:14 admin

研究人员已经确定了与非吸烟者相比,吸烟者中出现 COVID 病例数较少的潜在原因,尽管其他报告表明吸烟会增加疾病的严重程度。

外烟

AHR 激动剂作用的示意图

一组日本科学家证明,用 AHR 激动剂治疗可通过 AHR 激活降低 ACE2 的表达,从而抑制 COVID-19。

研究人员已经确定了两种模拟香烟烟雾中化学物质作用的药物,它们与哺乳动物细胞中的受体结合,抑制 ACE2 蛋白的产生,这一过程似乎会降低 SARS-CoV-2 病毒进入细胞的能力。

研究结果发表在 8 月 17 日的《科学报告》杂志上。

关于吸烟和 COVID-19,存在一些悖论。主动吸烟与疾病严重程度增加有关,但与此同时,许多报告表明,吸烟者的 COVID 病例数低于非吸烟者。

“这里发生了一些奇怪的事情,”该论文的通讯作者、广岛大学辐射生物学和医学研究所的Keiji Tanimoto“但我们对如何梳理可能起作用的一些机制有一些想法。”

“我们必须强调有强有力的证据表明吸烟会增加 COVID-19 的严重程度,”谷本补充说。“但我们在这里发现的机制值得进一步研究,作为对抗 SARS-CoV-2 感染的潜在工具。”

众所周知,香烟烟雾中含有多环芳烃 (PAH)。这些可以结合并激活芳烃受体 (AHR)。受体是细胞表面或内部的任何结构,其形状可以接收并结合特定物质。AHRs 是哺乳动物细胞内的一种受体,它又是一种转录因子——它可以通过增加或减少某些基因表达的能力来诱导广泛的细胞活动。

了解 PAH 和 AHR 之间的关系后,研究人员希望研究激活 AHR 的药物对控制 ACE2 蛋白生成的基因表达的影响,ACE2 蛋白是许多细胞类型表面上臭名昭著的受体蛋白,其作用类似于锁定 SARS-CoV-2 病毒能够被感染。在病毒与 ACE2 蛋白结合后,它可以进入并感染细胞。

首先,科学家们研究了各种细胞系,以检查它们的 ACE2 基因表达水平。他们发现那些起源于口腔、肺和肝脏的细胞具有最高的 ACE2 表达。

然后这些高表达 ACE2 的细胞接受不同剂量的香烟烟雾提取物 (CSE) 24 小时。此后,评估了已知可被 CSE 诱导的 CYP1A1 基因的表达率。CSE 治疗以剂量依赖性方式诱导肝细胞和肺细胞中 CYP1A1 基因的表达增加——剂量越大,效果越大。然而,这种效果在口腔细胞中并不明显。换句话说,CYP1A1 的活性越高,ACE2 受体的产生就越少——这是病毒进入细胞的途径。

为了解释为什么在有香烟烟雾的情况下会发生这种情况,研究人员随后使用 RNA 测序分析来更全面地调查基因表达发生的情况。他们发现 CSE 增加了与细胞内受 AHR 调节的许多关键信号传导过程相关的基因的表达。

为了更直接地观察 AHR 作用于 ACE2 表达的这种机制,评估了两种可以激活 AHR 的药物对肝细胞的影响。第一种,6-甲酰吲哚(3,2-b)咔唑 (FICZ) 是氨基酸色氨酸的衍生物,第二种是奥美拉唑 (OMP),是一种已经广泛用于治疗胃酸反流和消化性溃疡的药物。

RNA 测序数据表明,CYP1A1 基因在肝细胞中被这些 AHR 激活剂强烈诱导,ACE2 基因的表达受到强烈抑制,同样以剂量依赖性方式。

换句话说,香烟烟雾提取物和这两种药物——都是 AHR 的激活剂——能够抑制哺乳动物细胞中 ACE2 的表达,从而降低 SARS-CoV-2 病毒的能力进入单元格。

根据实验室的研究结果,该团队现在正在对这些药物作为一种新型抗 COVID-19 疗法进行临床前和临床试验。